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Hasard et nécessité dans l’expression des gènes

lundi 16 avril 2018, par Robert Paris

Hasard et nécessité dans l’expression des gènes

La notion d’ « expression des gènes » est à distinguer de celle de « pilotage par les gènes ». La première expression signifie que les mêmes gènes peuvent s’exprimer diversement, en fonction des interactions avec l’environnement des gènes ou avec l’environnement des êtres vivants, de manière épigénétique et non pas seulement génétique. Ce n’est pas seulement le contenu moléculaire des gènes qui est déterminant mais les relations avec l’environnement, les inhibitions ou inhibitions de l’inhibition actionnées de l’extérieur de l’ADN. Il n’y a pas que l’inhibition mais aussi l’atténuation de l’expression et cette atténuation empêche la poursuite de la transcription du gène. L’atténuation est un autre mode de régulation. Le gène n’est pas celui qui décide, par lui-même, s’il doit ou non s’exprimer pour coder une protéine. De lui-même, il est toujours inhibé au sein de l’ADN et il faut une inhibition de l’inhibition pour l’activer. D’autre part, il importe que l’activation du gène soit favorisée par des enzymes. Sinon, l’expression est trop faible. L’environnement devient alors un élément déterminant de l’expression des gènes. Cela a une grande importance puisque l’environnement peut changer sans que le contenu des gènes change ou avant qu’il change. Le comportement génétique peut se modifier avant que le contenu des gènes ne change. Même sans modifier le contenu des gènes de l’ADN, l’environnement peut modifier l’expression des gènes et du coup modifier la génétique des espèces. C’est un mécanisme qui n’est pas marginal mais fondamental…Ainsi, des cellules qui contiennent les mêmes ADN, les mêmes gènes, sont différentes parce que la lecture de l’ADN, l’expression des gènes, n’est pas la même. La théorie du « tout génétique » postulait que toutes ces cellules ont le même ADN, mais que celui-ci ne s’exprime pas de la même manière. L’épigénétique détermine comment les gènes vont ou non s’activer, dans quelle mesure et à quel rythme. La manière, par exemple, dont la macromolécule est enroulée et repliée va déterminer comment les gènes vont ou non s’exprimer. De plus, la molécule d’ADN elle-même est modifiée chimiquement par l’ajout de petits groupes chimiques –les radicaux méthyl– sur certains de ses nucléotides. L’altération de l’identité génétique peut donc être le résultat d’événements qui ne concernent pas directement la séquence d’ADN. Cela explique qu’avec le même contenu génétique, les cellules puissent se diversifier et se spécialiser. Cela explique aussi que des individus placés dans des conditions très diverses ont des évolutions physiologiques aussi diverses. La génétique proprement dire ne dit pas tout ! Et cela peut avoir des conséquences sur la transformation des espèces, dans le cas de modifications de l’expression des gènes maîtres, des gènes homéotiques notamment des gènes Hox. Sans modification du contenu des gènes Hox, la simple modification de la position de ceux-ci dans la macromolécule peut entraîner des modifications de l’expression de ces gènes et donc des transformations d’espèces ! Cela donne un rôle clef par exemple à l’intercalement de secteurs de l’ADN qui sont non codants. Les protéines jouent également un rôle déterminant sur l’expression (ou non) des gènes. Toute transformation des protéines est également maîtresse d’une transformation d’espèce. Le type de séquence temporelle d’intervention des gènes Hox est également déterminant pour le type d’espèce. Une fois de plus, ce n’est pas seulement le contenu moléculaire des gènes qui compte. La modification des histones et de la chromatine houe également un rôle important dans le mode d’expression et de régulation des gènes. Jouent encore un rôle les ARN messagers et microARN. L’expression différenciée des gènes est ce qui permet de piloter le développement de l’individu. Il en résulte que l’environnement joue un rôle à toutes les échelles : environnement des protéines, des ARN, au sein de la cellule, mais aussi environnement cellulaire, environnement de l’individu, des autres individus… Au cours de l’évolution, des modifications de l’expression de gènes du développement ont pu ainsi être à l’origine de l’apparition de caractères phénotypiques nouveaux et contribuer à la diversification du vivant ... Même sans mutation des gènes du développement, la simple modification de l’expression de ces gènes, de leur rythme, de leur intensité d’expression, de leur ordre d’expression peut entraîner de telles transformations en provoquant de grands changements au niveau des organismes, en affectant le devenir ou la localisation de structures entières, en causant des modifications anatomiques d’ampleur. Un gène exprimé plus tôt ou plus tard au cours du développement embryonnaire et tout l’être peut en se retrouver modifié. Des modifications de l’action des protéines chaperons, par exemple du fait d’un stress climatique, permet des transformations épigénétiques qui auraient été inhibées sinon et modifient l’expression de certains gènes au cours du développement embryonnaire.

L’idée clef dans cette question consiste à dire qu’avant qu’intervienne l’action des gènes, il faut l’activation de ceux-ci qui nécessite des activateurs, qui peuvent être d’autres gènes, des protéines, des sucres, et généralement tout une série d’interventions sur le gène, et ensuite intervient la lecture des gènes qui nécessite un lecteur du gène et qui va déterminer la manière dont le gène est lu et le niveau de lecture, sa durée, son moment, son intensité, son activation enzymatique, etc. La génétique est donc pilotée non seulement par des gènes mais par des structures d’interactions en série des gènes, avec des niveaux hiérarchiques de ces interventions. Un seul gène peut ainsi piloter, en cascade, jusqu’à 2500 gènes comme le gène maître de l’œil. Les gènes ont un rôle spécialisé, un niveau d’intervention et un type d’action. C’est particulièrement le cas pour les gènes qui pilotent le développement, la construction de l’individu vivant, ou gènes homéotiques (on dit aussi gènes à homéoboite). Les gènes sont dotés de deux éléments régulateurs : le promoteur et l’augmenteur. Il y toutes sortes de gènes : gènes régulateurs maîtres (comme le gène de l’œil), gènes commutateurs, gènes cibles, gènes cardinaux, gènes inhibiteurs, gènes activateurs, gènes architectes, gènes, ouvriers, gènes cibles, gènes de choc thermique, gènes sélecteurs, gènes commutateurs, gènes modérateurs, etc.

Et, correspondant à ces gènes au rôle spécifique, on trouve également des protéines à rôle spécifique qui agissent sur l’ADN.

Tous ces organigrammes d’interactions emboités ne sont pas le plus étonnant. Celui-ci réside dans la base même de tout le fonctionnement qui est du domaine du pilotage du chaos, de la régulation du hasard. L’aléatoire est le fondement même de l’expression des gènes !

L’ordre génétique est fondé sur le désordre. Mais ce n’est pas du tout un désordre pur. Ce hasard est lui-même piloté par l’ordre. Hasard et nécessité sont contradictoires mais totalement imbriqués, inséparables, indispensables l’un à l’autre ! C’est cet emmêlement de hasard et de nécessité qui fonde la structure même du vivant. C’est lui qui construit sa stabilité structurelle, qui fonde les cascades d’interaction, qui produit au fur et à mesure les programmes d’interventions, qui construit les organismes, qui sélectionne les produits…

Thomas Jenuwein :

« On peut sans doute comparer la distinction entre la génétique et l’épigénétique à la différence entre l’écriture d’un livre et sa lecture. Une fois que le livre est écrit, le texte (les gènes ou l’information stockée sous forme d’ADN) sera le même dans tous les exemplaires distribués au public. Cependant, chaque lecteur d’un livre donné aura une interprétation légèrement différente de l’histoire, qui suscitera en lui des émotions et des projections personnelles au fil des chapitres. D’une manière très comparable, l’épigénétique permettrait plusieurs lectures d’une matrice fixe (le livre ou le code génétique), donnant lieu à diverses interprétations, selon les conditions dans lesquelles on interroge cette matrice. »

Walter J. Gehring, dans « La drosophile aux yeux rouges » :

« Comment le texte génétique est-il lu ? Comment l’information génétique est-elle exprimée ? Cette question revêt une importance particulière pour les organismes supérieurs, puisque, chez eux, les cellules se différencient et remplissent différentes fonctions. Pourquoi les globules rouges sont-ils les seules cellules dans lesquelles est synthétisée l’hémoglobine, et pourquoi l’insuline n’est-elle produite que par des cellules spéciales du pancréas ? (…) C’est Thomas H. Morgan qui, en 1934, a formulé pour la première fois l’idée que toutes les cellules somatiques possèdent un génome à l’état complet, mais que seule une petite partie de leurs gènes est activement exprimée de façon précise dans le temps et dans l’espace. (…) Cette conception d’une activité différentielle des gènes contrôlant le développement était fondamentalement correcte, mais les preuves en sa faveur ne se sont accumulées que lentement. La première percée est venue du travail de François Jacob et de Jacques Monod, effectué non pas sur des êtres vivants multicellulaires, mais sur des bactéries et des bactériophages, organismes qui se prêtent bien plus facilement aux méthodes de la génétique moléculaire… F. Jacob et J.Monod ont spécifiquement étudié le phénomène de l’adaptation enzymatique chez Escherichia coli, une bactérie très courante qui colonise notre intestin et qui est normalement tout à fait inoffensive. Cette bactérie, lorsqu’elle est cultivée sur un milieu riche en glucose, ne produit pas les enzymes impliquées dans le métabolisme du lactose (un autre sucre), bien qu’elle possède les gènes codant pour ces enzymes. Par conséquent, ces gènes sont inactifs ou réprimés. Si l’on ajoute alors du lactose au milieu de culture, les enzymes correspondantes sont rapidement produites. Donc, l’activité des gènes est régulée de façon différentielle, en fonction de la présence ou non d’un stimulus (un sucre en l’occurrence) dans l’environnement. Dans une série d’expériences d’une grande élégance, F. Jacob et J. Monod ont montré que les enzymes impliquées dans le métabolisme du lactose sont codées par une batterie de gènes étroitement liés et constituant une unité fonctionnelle, appelée « opéron » (dans le cas envisagé, l’opéron en question a été baptisé « lac »). Un gène distinct, appelé « le gène répresseur », code pour un facteur répresseur (on a montré plus tard qu’il s’agissait d’une protéine), qui, en l’absence de lactose, se lis à des séquences d’ADN spécifiques au sein de l’opéron « lac » et en empêche la transcription. Le lactose fonctionne comme un inducteur de l’activité des gènes puisqu’il peut se lier au répresseur et altérer sa structure, de telle sorte qu’il se dissocie de l’ADN, permettant à l’opéron d’être transcrit. Ce type de régulation de l’activité des gènes est appelé « négative », puisqu’il implique la répression de l’opéron et sa dé-répression en réponse à l’inducteur. Ultérieurement, on a trouvé d’autres cas où la régulation est positive et repose sur la synthèse d’un activateur du fonctionnement des gènes. Donc, les bactéries possèdent des gènes dont la seule fonction est de réguler l’activité d’autres gènes, qui sont leurs cibles. »

Jean-Jacques Kupiec dans « Ni dieu ni gène » :

« Aujourd’hui, on considère que, si deux cellules sont différentes, c’est parce qu’elles fabriquent des protéines différentes. On cherche à comprendre pourquoi certains gènes sont actifs dans une cellule et non dans l’autre, et comment fonctionne cette régulation de l’expression génétique… Les premiers éléments de réponse sont venus dans les années 1960, avec les travaux de Jacob et Monod sur Escherichia coli. Cette bactérie fabrique trois enzymes qui lui permettent d’utiliser le lactose comme élément nutritif. Les gènes codant pour ces trois protéines sont regroupés sur la molécule d’ADN dans une région que l’on appelle l’opéron lactose… Le lactose lui-même semble activer la fabrication des protéines codées dans l’opéron lactose. Comment une régulation aussi précise est-elle possible ? (…) Dès que le lactose est introduit dans le milieu de culture, ce sucre vient à son tour s’accoler au répresseur, et sa fixation induit des modifications de structure telles que ce dernier perd son affinité pour l’ADN de l’opéron lactose. Du coup, il se détache et l’inhibition est levée. Ce modèle repose sur des interactions très spécifiques qui ne laissent aucune place au hasard. En effet, le répresseur ne peut pas se fixer sur n’importe quel ADN. Il reconnaît exclusivement la séquence de l’opéron lactose et induit spécifiquement la répression des gènes correspondants…

A partir des années 1960, on a assisté à une nouvelle période de recherche très intense, dont le but était de découvrir les régulateurs spécifiques de l’expression génétique… On a bien découvert de nombreux gènes impliqués dans la différenciation, mais les régulateurs codés par ces gènes ne présentent pas le caractère attendu de spécificité. Les mêmes gènes régulateurs sont utilisés dans de multiples types cellulaires…

Les modèles de régulation des gènes fondés sur la spécificité ont une conséquence majeure. Ils conduisent à une vision fragmentée et hiérarchisée du fonctionnement du génome, dans laquelle toutes les séquences d’ADN ne sont pas de même nature. D’une part, il existe deux types de gènes. D’une part, les gènes de structure ou du métabolisme, qui codent pour les protéines composant effectivement la cellule. Certains d’entre eux, appelés les gènes « domestiques », correspondent à des fonctions « essentielles » et sont actifs dans toutes les cellules. D’autre part, les gènes régulateurs, également appelés gènes « maîtres », qui codent pour les activateurs et les répresseurs. Ils contrôlent l’activité des gènes de structure ou du métabolisme… Il y a également de l’ADN non codant qui n’est pas traduit en protéines. Cet ADN non codant contient lui-même deux catégories de séquences : l’ADN appelé « égoïste » ou « détritus » n’a aucune fonction apparente, alors que l’ADN régulateur participe au programme génétique en interagissant avec les protéines régulatrices. Cet ADN régulateur se subdivise lui-même en une série de séquences aux propriétés différenciées : les « promoteurs », les « augmenteurs », ou encore les « isolateurs ».

Ainsi, l’ensemble des séquences d’ADN ont des propriétés spécifiques, différenciées et hiérarchisées de par la nature du message génétique qu’elles contiennent qui assureraient la régulation de l’expression des gènes…

Pourtant cette vision du génome aboutit, là encore, à une impasse. D’une part, sa structuration en régions clairement différenciées se brouille progressivement parce que les diverses fonctions de l’ADN peuvent se superposer sur une même portion. C’est-à-dire qu’un promoteur ou un augmenteur peuvent, par exemple, se trouver présents dans une portion d’ADN codant pour une protéine. D’autre part, toutes les cellules ont le même ADN. Cependant, les différentes séquences ne se comportent pas de manière identique selon les types cellulaires. Malgré la présence des mêmes « augmenteurs » ou « isolateurs » dans leur voisinage, les mêmes gènes peuvent être actifs ou réprimés selon les cas, et la chromatine peut adopter des configurations variables. L’augmentation de l’activité ou l’isolement de certains gènes sont donc des effets produits a posteriori dans certaines conditions, et non des propriétés intrinsèques de certaines séquences, données a priori.

La vision hiérarchisée du génome ne permet pas d’expliquer les phénomènes de régulation, qui sont des processus actifs de la vie cellulaire et non des propriétés figées de l’ADN. Il manque un principe général de fonctionnement de la chromatine qui serait valable pour toutes les séquences de l’ADN, mises sur un pied d’égalité…

Le modèle darwinien paraît simple, et on peut légitimement se demander pourquoi c’est le modèle instructif qui a été adopté, aussi massivement et aussi spontanément. Il y a probablement les raisons d’ordre historique et philosophique… Le modèle instructif dépend d’une philosophie fondée sur le réalisme de l’espèce. Mais il y a certainement une raison intuitive qui concerne directement l’embryogenèse. Celle-ci apparaît d’abord comme un phénomène reproductible, très précis, ne laissant aucune place au hasard. Or, le modèle darwinien suppose une composante aléatoire et semble aller à l’encontre du bon sens. Cette opinion provient d’une incompréhension profonde, et malheureusement très répandue, sur la signification et les propriétés d’un phénomène aléatoire. Il est erroné de penser qu’un phénomène dépendant d’un événement aléatoire n’est pas reproductible. Il est reproductible statistiquement. Il peut même conduire à faire des prédictions très précises. Les mathématiciens ont défini des paramètres pour décrire cette reproductibilité. Un phénomène aléatoire, si on le répète, va se reproduire avec une moyenne et une variance… Si la variance d’un phénomène aléatoire est petite, il peut ressembler à un phénomène déterministe, et pourtant il est bel et bien fondé sur le hasard. Il existe de très nombreux exemple, notamment en physique statistique. Les objets qui nous entourent ont l’air parfaitement stables et déterminés, mais cet ordre apparent se constitue avec des particules dont le comportement est aléatoire. Le modèle darwinien suggère qu’il en est de même de l’identification cellulaire. Lorsqu’on observe des populations comportant un très grand nombre de cellules, comportant elles-mêmes un très grand nombre de molécules, le comportement global de la population semble déterministe, alors que les événements sous-jacents sont aléatoires.

L’aspect aléatoire de l’identification cellulaire n’a pas donné lieu à une recherche aussi intense que celle des régulateurs spécifiques. Elle a tout de même donné des résultats dans nombre de systèmes expérimentaux…

L’idée de départ de ce modèle est que l’expression des gènes est un phénomène aléatoire. Cela ne signifie pas qu’il est irreproductible mais, au contraire, qu’il suit les lois de la statistique. On peut faire l’analogie avec la roue d’une loterie dont chaque portion serait d’une couleur différente…

La chromatine est constituée par l’ADN et les nombreuses molécules qui s’y associent. Selon la manière dont ces molécules se répartissent sur l’ADN, certains gènes sont activés et d’autres sont inhibés. Dans le cadre des modèles classiques de régulation des gènes, tels que le modèle de l’opéron lactose et celui de Britten et Davidson, ce sont les propriétés de reconnaissance spécifique entre les régulateurs et les séquences d’ADN qui gouvernent cette répartition et cette structuration de la chromatine. Cette spécificité ne laisse aucune place à la liberté moléculaire. A un ensemble de molécules ne peut correspondre qu’une seule structure.

Si, au contraire, les régulateurs ne sont pas spécifiques mais peuvent s’associer à un grand nombre de sites dans l’ADN, le hasard s’introduit dans la structuration de la chromatine : à un ensemble de molécules peuvent correspondre plusieurs structures, chacune ayant une certaine probabilité de se réaliser. La liberté d’interaction des régulateurs avec l’ADN génère ainsi une diversité d’états de la chromatine qui est à l’origine de l’identification cellulaire…

La probabilité de transition du régulateur est le paramètre central du modèle d’expression aléatoire qui détermine les caractéristiques principales de l’identification cellulaire.

Plus la probabilité de transition entre deux gènes est forte, plus tôt elle se réalisera, et inversement. Elle détermine donc la chronologie d’expressions des gènes.

De même, le nombre de cellules d’un type donné (correspondant à certains gènes exprimés) en dépend directement : plus la probabilité de transition vers un gène est grande, plus il y aura de cellules l’exprimant au sein d’une population, et inversement.

La position des gènes sur l’ADN définit des séquences d’expression des gènes, c’est-à-dire des voies d’identification cellulaire au cours du développement.

Par ailleurs, cette probabilité est transmissible à la génération puisqu’elle repose sur les propriétés physico-chimiques du régulateur, codées par le génome, et la position des gènes dans la molécule d’ADN. Du fait que tous ces paramètres de l’identification dépendent de cette probabilité de transition, ils sont statistiquement reproductibles, c’est-à-dire décrits par une moyenne et une variance autour de cette moyenne.

Dans les modèles déterministes, la chronologie d’expression et les voies d’identification étaient expliquées par des réseaux de signaux échangés par les gènes et les cellules, au moyen de régulateurs spécifiques. Ce programme est remplacé par les probabilités de transition des régulateurs…

On peut définir les principes généraux du modèle quelle que soit la complexité de la chromatine :

- il y a moins de régulateurs que de gènes avec lesquels ils peuvent interagir, c’est-à-dire qu’il y a compétition de ces régulateurs pour leurs sites d’affinité dans l’ADN. Du fait de cette compétition, plusieurs répartitions des régulateurs sur les sites d’affinité sont possibles, chacune d’elles correspondant à certains gènes exprimés ;

- dans une cellule, il peut y avoir des changements des régulateurs sur l’ADN. Cependant, tous les changements n’ont pas la même probabilité. Celle-ci dépend de la position des gènes dans l’ADN et de la stabilité des associations entre les régulateurs et l’ADN…

Le changement d’état de la chromatine est un processus purement physico-chimique. Lorsqu’un élastique enroulé sur lui-même est lâché, il se déroule spontanément en passant par différents états de torsion. La chromatine est prise dans une dynamique analogue, qui n’a rien à voir avec un programme…

Le modèle de l’élastique a permis de faire trois prédictions importantes.

1°) Les régulateurs ne sont pas spécifiques.

2°) L’expression des gènes est aléatoire.

3°) La position des gènes détermine leur expression. »

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