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Le grand mythe de la fixité du génome

samedi 4 mars 2017, par Robert Paris

Le grand mythe de la fixité du génome

On a longtemps cru que ce qui permettait au mécanisme biologique de produire de manière inchangée toujours les molécules nécessaires à chaque espèce, sans se tromper, était le fait que l’ADN restait toujours le même, répliqué à l’identique, ce qui permettait que cette molécule produise, par ses gènes fixes, toujours exactement les mêmes protéines, qui interagissaient toujours de manière à produire la constance de l’espèce.

En fait, l’apparente fixité de l’espèce n’est nullement inscrite dans la seule molécule d’ADN mais ce sont de nombreux processus qui sont pour l’essentiel extérieurs à l’ADN qui assurent que l’ADN ne produise pas des protéines erronées et que la molécule elle-même de commette pas des erreurs de réplication ou ne soit pas soumise à des attachements erronés de nouveaux gènes. Ces mécanismes détruisent la plupart des erreurs commises par l’industrie génétique et il y en a énormément.

Ce qui est un mythe, c’est de croire que, si le matériel génétique produit toujours le même être vivant, ce serait parce que l’ADN resterait inchangé tout au long de notre existence. On sait maintenant qu’un être humain, par exemple, subit un grand nombre de petits changements génétiques au cours de son existence, sans forcément que ces changements aient nécessairement un caractère pathogène.

« Ce qui distingue un papillon d’un lion, une poule d’une mouche, c’est moins une différence dans les constituants chimiques que dans l’organisation et la distribution de ces constituants. Ce qui les rend différents c’est plus un changement dans le temps d’expression et dans la quantité relative des différents produits des gènes au cours du développement de l’embryon que les petites différences observées dans la structure de ces produits. » affirmait admirablement François Jacob dans sa conférence pour l’Université de tous les savoirs.

L’apparente fixité de l’espèce ne serait qu’un gel des potentialités. La diversité qui existerait toujours au sein du matériel génétique serait seulement gelée momentanément et susceptible d’être réveillée par un réchauffement suffisamment brutal. Ce parallèle avec le processus de gel/réchauffement de l’eau, du passage de l’état solide à l’état liquide n’est pas fait par hasard car il s’agit là aussi d’un saut qualitatif. Une bouffée de biodiversité serait un processus du même type que le changement d’état de la matière inerte, un phénomène critique avec seuil et saut d’un état à un autre. On connaît bien ce type de situations dans lesquelles une petite perturbation peut entraîner un changement d’ordre et qui, pourtant, peuvent perdurer très longtemps pour peu que le processus maintienne les conditions juste en dessous de ce seuil critique.

On sait surtout que ce n’est pas l’ADN qui serait directement actif mais sa lecture et ce sont les facteurs de transcription qui sont externes à la molécule qui inhibent ses propres inhibitions. L’ADN est surtout une molécule passive si elle n’interagit pas avec notamment des protéines de son environnement cellulaire.

En fait, dans le fonctionnement régulier, de nombreux gènes sont capables de sauter d’une espèce à une autre (notamment via les virus qui sont extrêmement nombreux et capables de pénétrer les cellules) de même que les gènes d’une espèce sont parfaitement capables de fonctionner sur de multiples autres espèces.

C’est en 1950 que la généticienne Barbara Mac Clintock, a découvert les premiers éléments transposables du génome en étudiant les grains de maïs, mais sa découverte a été longtemps rejetée. Elle est aussi la première à avoir suggéré qu’il pouvait y avoir interaction entre le code génétique et le produit du code, c’est-à-dire les protéines, ce qui était complètement en contradiction avec le dogme dominant. Les gènes que les cellules utilisent pour ordonner la synthèse des protéines constituent moins de 20% de l’ADN. 98 % du génome est formé de séquences régulatrices et non codantes, c’est-à-dire qui ne sont pas des gènes et ne produisent pas de protéines.

« Il y a des gènes sauteurs comme les puces. Ils se déplacent d’un locus à un autre sur la double hélice. (…) Ils fonctionnent sur le mode du couper-coller ou du copier-coller. (…) Quand ils se collent, ils peuvent soit se modifier eux-mêmes, soit modifier les gènes sur lesquels ils sont collés, soit supprimer les gènes situés après ou avant l’endroit où ils sont collés, provoquant ainsi des cassures chromosomiques, comme pour l’exemple canonique du locus shrunken du maïs mis en évidence par Barbara Maclintock. (…) La réalité d’un gène est dynamique. Elle est celle d’un événement pris dans un processus. »

Paul-Antoine Miquel dans « Penser le désordre »

En fait, une petite partie de la molécule d’ADN consiste en gènes codants et une partie des séquences restantes sert à activer ou inhiber ces gènes ; ce sont des gènes dits commutateurs qui permettent à d’autres gènes d’exprimer leur fonction. Contrairement à ce que l’on croyait, le reste du filament n’est pas constitué de séquences inutiles mais d’éléments qui donnent au code sa variabilité et sa fonctionnalité. Cela casse le dogme de l’immuabilité du génome. D’autre part, il y a une grande mobilité de l’ADN due à des séquences capables de changer de place : les transposons. La redondance dans l’ADN, avec de nombreuses séquences non codantes qui se répètent appelées des satellites, fournit la flexibilité nécessaire aux grands changements. Ces séquences peuvent facilement changer de position, elles sont transposables et représentent plus de 10% du génome. Leur rôle n’est pas tant dans leur message mais dans leur position. Le rapport entre ces éléments transposables, les introns, et le codage des protéines est le suivant : en changeant de place dans le code génétique elles modifient le message transposé sous forme de codons c’est-à-dire par groupe de trois bases. Les déplacements de parties transposables du message peuvent modifier la régulation des gènes ou entraîner des remaniements chromosomiques.

Quel est le rapport entre cette souplesse due aux déplacements d’introns et la dynamique fractale ? Une étude réalisée en 1994 par Golberger et Hausdorff, montre le rôle des petits éléments transposables qui introduisent des fluctuations du type chaos fractal. Le graphique indique le déplacement d’un nucléotide au sein de l’ADN, déplacement dû au mouvement des introns. Comme on le constate, la macromolécule de la vie est bien une fractale avec auto-similarité à plusieurs échelles. De plus, contrairement là aussi à ce que l’on croyait, on a découvert l’existence de protéines qui interagissent avec les gènes homéotiques, c’est-à-dire directement sur l’ADN. Enfin une protéine peut avoir diverses fonctions suivant la manière dont le filament d’ADN est replié. Cela signifie que peu de protéines régulatrices, donc peu de gènes du développement, suffisent à réguler de nombreuses fonctions. Les mécanismes de régulation des gènes homéotiques interviennent dans les trois dimensions de l’espace.

Expliquons l’importance de la forme des protéines, également en trois dimensions. En effet, les molécules auxquelles elles peuvent se lier pour jouer le rôle d’enzyme des réactions sont celles qui ont une forme volumique où la protéine s’emboîte exactement. Or, on constate que les protéines ont une surface fractale, propriété démontrée par Michelle Lewis et exposée dans un numéro du magazine américain « Science » datant de 1985. Ce phénomène est épigénétique c’est-à-dire en surface du génétique. Cela signifie que ce qui compte n’est pas seulement le contenu chimique des gènes mais la forme des macromolécules. On se trouve en présence d’une cascade d’interactions entre différenciation et forme : une différenciation entraîne une modification de la forme qui produit une nouvelle différenciation, etc...

Au final, on s’est aperçu que tout n’est pas écrit dans les commandes de l’ADN. Les protéines jouent un rôle actif. Elles servent notamment à surveiller que l’ADN ne produit pas des molécules étrangères (protéines chaperon). Mais les protéines peuvent interagir avec l’extérieur. En somme le milieu peut interagir avec le fonctionnement génétique par des moyens le plus souvent épigénétiques, c’est-à-dire sans modifier nécessairement le contenu biochimique des gènes. Il en ressort une image de la vie très différente dans laquelle l’ordre est issu du désordre, de l’interaction entre molécules et les liaisons, réalisées au hasard. L’image qui ressort des derniers développements scientifiques sur le vivant est aussi une vision bien plus active que celle d’un capital génétique figé, entièrement défini par le contenu des gènes.

Les travaux publiés en décembre 1998 par les biologistes Rutherford et Lindquist sur la mouche drosophile ont mis en évidence qu’un stress intense peut provoquer chez cet animal des mutations héréditaires, agissant par exemple sur la dimension des pattes ou des ailes ou la pilosité, leur étude montre qu’un effet de choc produit de nouvelles espèces. La cause de ces mutations de la mouche du vinaigre, la drosophile : un gène qui code une protéine appelée Hsp90, Hsp ou « heat shock protein » c’est-à-dire protéine de choc thermique, cette protéine sert à protéger d’autres protéines des chocs thermiques extérieurs. En cas de stress intense, la protection se relâche, favorisant des possibilités de biodiversité qui étaient inhibées jusque-là. En effet, Hsp90 aurait comme rôle, en temps normal, de s’assurer que les autres horloges ne sont pas décalées dans le temps. Du coup, il inhibe le potentiel de difformité que permet le fonctionnement des gènes et des protéines. Hsp agit de sorte que le développement mette de côté les petites modifications des protéines. Or les protéines qui sont ainsi protégées contre toute erreur de route sont justement celles liées à des processus de multiplication et de développement cellulaire. Avec la mutation du gène de protection puis celle de la protéine Hsp90, des mutations deviennent à nouveau possibles et peuvent se produire sans contrôle. Il n’y a plus qu’à imaginer qu’elles portent sur des cellules embryonnaires pour disposer pour la première fois d’un mécanisme génétique permettant de comprendre comment apparaît une nouvelle espèce. Les drosophiles mutantes qui sont parvenues à atteindre l’âge adulte ont été pour la plupart des nouvelles mouches viables. Non seulement la mutation est héréditaire mais elle se conserve en cas de croisement entre deux animaux ayant l’un Hsp mutant et l’autre un Hsp normal. Ce processus suggère que de nombreuses espèces pourraient acquérir de la nouveauté dans un environnement qui changerait brutalement, par exemple sur le plan climatique.

C’est un contrôle épigénétique du développement. Cette interaction avec influence de la forme est une régulation topo-biologique, comme le dit Edelman. On est très loin de l’idée de programmation du type ordinateur qui avait été utilisée pour représenter l’ADN. Un programme informatique est quelque chose de figé et qui n’évolue pas. Le processus est programmé parce qu’il agit sous la dépendance de gènes. Pourtant il est fondé sur un processus aléatoire à un niveau différent, celui des interactions cellulaires et moléculaires. Avec la diversification, le même ADN, le même programme génétique peut produire des cellules diverses suivant les messages reçus des autres cellules. Donc l’histoire suivie par les cellules n’est pas strictement déterminée par les gènes.

Il s’agit d’un déterminisme fondé sur le hasard. La meilleure preuve que le processus n’est pas figé est la diversification cellulaire à partir du même bagage génétique. Différentes combinaisons des mêmes gènes fabriquent différentes sortes de cellules. Comment les cellules savent-elles de quel type elles doivent être suivant leur place dans le corps ? Comment le développement parvient-il à donner une boussole au processus de diversification cellulaire, à lui dire comment distinguer l’avant de l’arrière, la gauche de la droite, ou le haut du bas ? La mise en place des grands axes du corps (polarité avant/arrière, ventrale/dorsale, symétrie et asymétrie droite/gauche) est sous la dépendance de produits dont le mode d’intervention dans le développement se ferait selon les lois de diffusion oscillante, du même type que la réaction chimique de rétroaction appelée BZ. Cette diffusion possède des effets de seuil qui sont discrets, c’est-à-dire que c’est une succession de points sans continuité entre eux.

On arrive là au modèle de Turing. Ce dernier, dans un article fondamental, démontrait en 1952 les bases chimiques de la morphogenèse. Quelques produits activateurs et inhibiteurs peuvent produire des différences de concentration dans l’espace. C’est un système de concentration/diffusion. Cette thèse fait intervenir des événements du type bifurcation au sein d’un système auto-organisé. Une diversification va se produire et s’organiser collectivement par zones. Ces structures spatiales sont appelées des structures de Turing. Ce modèle mathématique explique notamment les différentes sortes de motifs des pelages d’animaux. Les mécanismes dont nous venons de donner des exemples permettent de concevoir de quelle manière des réactions chimiques servent de régulateur à l’orientation des formes.

La conception figée d’un programme génétique qui ne pouvait qu’être lu est abandonnée pour une conception dynamique de la relation entre le texte de l’ADN et les molécules qui en sont les lecteurs. Loin d’être figé, l’ADN a la capacité de se transformer et même de s’enrichir. Par exemple deux molécules d’ADN peuvent se conjuguer. La conjugaison est une fonction qui existe en permanence au sein du matériel génétique et peut être activée ou inhibée. Le rôle de l’ADN, en tant que programme, se trouve très relativisé au profit de l’épigénétique, impliquant des interactions moléculaires et tissulaires. Cela change l’histoire des tissus, entraîne l’apparition d’une forme, d’une morphogenèse en trois dimensions conçue comme brisure spontanée de symétrie. On appelle brisure de symétrie l’apparition d’une nouvelle dimension dans un phénomène. C’est par exemple le cas dans la segmentation du corps embryonnaire. C’est encore le cas lors de l’apparition des bras puis des doigts qui sont des brisures de symétrie. C’est ce qui explique comment dans la multiplication cellulaire apparemment identique dans toutes les directions, une orientation particulière est donnée à la forme.

Enterrant le dogme de la fixité génomique, l’épigénétique démontre que notre mode de vie transforme nos gènes et que nous transmettons ces mutations. Une découverte qui ouvre de nouvelles perspectives de guérison pour de nombreuses maladies.

L’épigénétique se définit comme étant la science qui étudie les modifications transmissibles et réversibles de l’expression des gènes ne s’accompagnant pas de changements du support génétique, c’est-à-dire de l’ADN. Ces changements peuvent se produire au niveau de l’ADN (par exemple méthylation des cytosines) ou des protéines liées à l’ADN (par exemple histones). Ils peuvent se produire spontanément ou à la suite d’un stress ou en réponse à l’environnement ou à d’autres facteurs extérieurs. Au niveau de notre génome, il existe deux sortes de gènes : les exons qui sont des gènes qui s’expriment et induisent la fabrication de certaines protéines, et les introns qui sont des gènes qui sont éliminés lors de la transcription de l’ARN, et donc qui ne s’expriment pas. Les conditions environnementales pourraient changer la donne en ouvrant des introns ou en fermant des exons avec toutes les situations intermédiaires possibles entre ces deux extrêmes, Vue sous cet angle, l’épigénétique correspondrait à un interrupteur ouvert ou fermé, à des degrés divers. Ces différentes positions des interrupteurs ouvrent alors la porte à de nombreuses combinaisons entre les gènes. Ce phénomène semble aller à l’encontre d’un dogme scientifique actuel qui considère que le génome d’une personne est hérité de ces parents et demeure ensuite figé et déterminé pour sa vie entière. De plus, selon la théorie de l’évolution de Darwin, si des mutations se produisent dans une espèce face à un changement du milieu, ces modifications ne surviennent que sur d’extrêmement longues périodes de temps qui se comptent souvent en milliers voire en millions d’années. L’épigénétique nous montre qu’au contraire, ces changements se font de manière naturelle et très courante dans la Nature…

Un gène peut être transféré d’un individu à un autre, que ce dernier appartienne à la même espèce ou non. Nous connaissons actuellement plusieurs mécanismes expliquant de tels transferts, comme les transferts par voie virale. L’individu receveur subit donc une modification de son génome et son phénotype peut en être modifié. L’importance de ces transferts semble variable puisque le génome humain contiendrait 10 % de séquences d’origine virale et le génome du maïs 50 %.

Des mutations peuvent apparaître tout au long de la vie sur l’ADN de n’importe quelle cellule ; elles sont alors transmises à la lignée des cellules filles. Chez les animaux pluricellulaires, les mutations de la lignée germinale peuvent être transmises à la descendance, contrairement aux mutations somatiques.

Les mutations expliquent l’existence d’une variabilité entre les gènes. Les mutations qui sont le moins favorables (délétères) à la survie de l’individu qui les porte, sont éliminées par le jeu de la sélection naturelle, alors que les mutations avantageuses, beaucoup plus rares, tendent à s’accumuler. La plupart des mutations sont dites neutres, elles n’influencent pas la valeur sélective et peuvent se fixer ou disparaître par le jeu de la dérive génétique. Les mutations spontanées, généralement rares et aléatoires, constituent donc la principale source de diversité génétique, et le moteur de l’évolution.

La manière dont on conçoit les modifications génétiques a considérablement changé. On croyait l’ADN fixé d’avance ce qui signifiait que l’individu était prédéterminé au sein d’une espèce, indépendamment du fonctionnement individuel de son développement embryonnaire. On sait maintenant que ce qui compte n’est pas seulement le contenu biochimique d’une portion de l’ADN, mais surtout le processus qui enclenche l’expression des gènes. L’ADN a un fonctionnement très souple, capable de nombreuses modifications. Ces souplesses proviennent à la fois de ces gènes qui peuvent être activés ou inhibés et aussi de bouts de l’ADN qui ne sont pas des gènes, mais sont introduits au sein du code génétique de manière répétitive et sont capables, en se déplaçant au sein du message, d’entraîner des variations possibles des ordres et des protéines produites, ce qui modifie la régularité et la fonctionnalité des gènes. Avec le même ADN, on peut avoir des changements radicaux si des segments du message ne sont activées que par moment ou sont inhibées. Cela change la vision des changements possibles car on ne croyait possibles et viables que de toutes petites mutations du capital génétique.

Le réductionnisme et la conservation de l’ADN

L’ADN agit en fonction non seulement de son contenu génétique mais de la forme qu’il prend, de la manière dont il est plié, dont il se déplace, dont il se situe, dont il interagit avec son environnement cellulaire

L’évolution ne provient pas des gènes mais de leur régulation et du rythme de celle-ci

Fonctionnement hiérarchisé et non-linéaire des gènes

Le gène, un concept en évolution

Est-ce que nous sommes de purs produits de notre matériel génétique ?

Qu’est-ce que l’épigénétique ?

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